Au 19ème siècle, seules des pistes existent. Créées par les indiens et les pionniers, elles ont été tracées sans aucun souci de cohérence régionale et encore moins nationale. La traversée du pays pouvait alors durer un an. En 1869 a lieu la première liaison transcontinentale en train. Les premières automobiles, fabriquées par Henry Ford, n'apparaissent qu'en 1893.

1916 : le Federal Aid Road Act, signé par le président Wilson, établit les bases d'une politique nationale des transports. Chaque état définit ses besoins et participe à la création des chaussées.

Au début des années 1920, sur plus de 4,5 millions de kilomètres de pistes, 40 000 sont d'ores et déjà accessibles en voiture. En 1921, les premiers fast-food apparaissent. Le Congrès décrète que les pistes doivent offrir un schéma cohérent pour former un véritable réseau routier. A cette époque, il faut 2 jours et 3 nuits en train pour relier Chicago et Los Angeles. Le même voyage en voiture prenait des semaines et on était pas sûr d'arriver : crevaisons, pannes, stations essence rares, cartes approximatives, panneaux inexistants et pistes impraticables à la moindre averse rendaient le trajet hasardeux. En Californie, le désert Mojave se traversait en suivant la ligne de poteaux télégraphiques.
A l'automne 1925, le tracé de la route est approuvé de manière définitive. Confié à Cyrus Stevens Avery, un homme d'affaires originaire de Tulsa, en Oklahoma, il permet de désenclaver le riche Middle West, de relier des centaines de communes rurales et d'acheminer les produits agricoles. La route traverse des endroits essentiellement plats et au climat plus modéré que les routes du Nord en longeant généralement la voie ferrée et le télégraphe. A cette époque, la route est composée d'une succession de chemins plus ou moins bien indiqués. En Oklahoma, les fermiers sont payés par l'Etat pour entretenir les tronçons qui traversent ou longent leurs terres.
En 1926, le gouvernement américain ratifie l'acte de naissance de l'U.S.

Highway 66. C'est la naissance officielle de celle que l'on appellera The main street of America, la voie royale de l'Amérique. Ce nom apparaîtra pendant un demi-siècle sur les cartes, brochures et guides de voyage. Les panneaux publicitaires, la restauration au volant et les motels se développent.

En 1928, une course pédestre internationale, la Footrace, fut organisée entre Los Angeles et New York, en suivant le tracé de la 66 jusqu'à Chicago. La "Transamerica" fut remportée par un habitant de Claremore (Oklahoma),
ville traversée par la 66.

1929 : dans l'Illinois et le Kansas, la 66 est entièrement bétonnée. Elle l'est au deux tiers au Missouri et au quart dans l'Oklahoma. Entre le Texas et la Californie, seuls 100 km (sur 2000) sont construits en dur. Le revêtement d'origine est formé de plaques de béton de 4 mètres sur 4.

Au début des années 30, la sécheresse et les tempêtes de sable (certaines duraient plus de 72 heures) frappent le Middle West : c'est le Dust Bowl (le bol de poussière). Il pousse des milliers de fermiers de l'Oklahoma (les Okies) et de l'Arkansas (les Arkies) à migrer vers l'Ouest. Au total, se sont 3 millions de personnes (15% de la population de l'Oklahoma) qui sont obligées de quitter leurs terres et leurs maisons, et de traverser des centaines de kilomètres de campagne inhospitalière sans croiser ni motels, ni stations essence ni restaurants. Certains avaient peint sur le voiture : California or bust (la Californie ou la mort). D'autres durent aller jusqu'à vendre les pneus de leur voiture pour pouvoir se nourrir.


John Steinbeck raconte cette période en 1939 avec la famille Joad dans son roman Les raisins de la colère, qui donnera lieu à de nombreuses adaptations cinématographiques. Il surnomme la route Mother Road ("la mère des routes").
La construction de la route progresse en fonction des possibilités locales et de l'expérience acquise : en 1931, la 66 est achevée en Oklahoma, en 1934 en Californie et en 1937 au Texas et au Nouveau-Mexique. En 1938, la route est complètement pavée de Chicago à Los Angeles. Le coût d'un tel projet, les handicaps technologiques et l'énormité des distances expliquent les 12 ans de travaux nécessaires.
Pendant et après la deuxième guerre mondiale, de nombreux américains, soldats et civils, traversent le pays. Les forces américaines organisent leur ralliement ainsi que leur défense face à une attaque japonaise sur la Californie. De nombreuses usines d'armement, des bases militaires et des camps d'entraînement sont installés le long de la route qui devient un axe stratégique pour le transport des hommes et des armes.

1946-1948 : un de ces hommes, Bobby Troup compose les paroles de la chanson "Get your Kicks on route 66", dont Nat King Cole en fait immédiatement un succès (1946). 8 millions d'Américains émigrent vers l'Ouest, dont la moitié en Californie.

Avec la multiplication des automobiles et l'apparition des congés payés, de plus en plus de personnes empruntent la 66. Inadaptée à l'augmentation du trafic, la vieille route à 2 voies s'effondre. Devenue trop étroite pour les voitures d'après-guerre, les accidents sont très nombreux. Elle sera surnommée Bloody Highway (la route sanglante), Two-Lane Killer, Death Alley, Camino de la Muerte, ... mais reste néanmoins la route principale vers l'ouest. La route contribue à la croissance économique des différents états traversés et offre de nombreuses opportunités d'emplois le long de la route (motels, stations essence, restaurants, magasins, ...).

En 1954, le gouvernement décide du remplacement de la vieille route par des autoroutes inter-états inspirées du réseau allemand dont l'efficacité a impressionné les troupes américaines pendant la guerre.
Commencées en 1956, ces autoroutes causeront la mort de nombreuses petites villes. Les plus proches bénéficient d'une bretelle d'accès, les autres, ne possédant pas de sortie, deviennent des villes fantôme. Ce projet d'autoroutes devait à l'origine être terminé en 1972. Les travaux dureront près de 30 ans et coûteront 10 fois plus cher que prévu.


Dans les années 60, la route 66 est si populaire que la chaîne de télévision CBS lui consacre une série (Route 66, diffusée de 1960 à 1964) dont les 2 protagonistes roulent en Chevrolet Corvette. Dessinée en 1954, cette dernière devient l'emblème de la route. Depuis ses débuts et jusqu'à nos jours, la route 66 et ses environs apparaissent dans plusieurs films au cinéma.

Janvier 1977 : les panneaux de la route 66 sont retirés dans l'Illinois.

Au fur et à mesure de leur construction, les nouvelles autoroutes rendent le voyage plus rapide et plus confortable (fin des portions de route en mauvais état ou inondées, chaussées plus larges, plus de voies de circulation).
En 1984, on inaugure le tronçon final d'un réseau de 9 autoroutes inter-états. La ville de Williams (Arizona) est la dernière à être contournée par l'I-40. Il n'est désormais plus nécessaire d'emprunter la 66 pour se rendre de Chicago à Los Angeles.
5 autoroutes la remplace : I-55 de Chicago à Saint Louis, puis la I-44 jusqu'à Oklahoma City, la I-40 jusqu'à Barstow, la I-15 jusqu'à San Bernardino et la I-10 dans la banlieue de Los Angeles.
La décision est prise d'effacer toute signalisation "66".
Celle-ci est rayée des cartes.

Novembre 1987 : l'état d'Arizona décide de donner la distinction de route historique 66 à la portion de l'US 66 allant de Seligman à Kingman (c'est une des rares portions à apparaître sur les cartes actuelles).
Des associations se forment dans tous les états traversés par la route, de nombreux panneaux "Historic route 66" ressurgissent.



La Mother Road demeure aujourd'hui un mythe qui a participé de manière active à l'histoire américaine et qui est synonyme de liberté et d'aventure. 
De nos jours, 85% du tracé originel est encore praticable . Cette route légendaire relie la ville de Chicago dans l'Illinois à Santa Monica en Californie, longue de 2448 miles (environ 4000 Km) .



 La Nationale 66 est la grande route des migrations. 66… le long ruban de ciment qui traverse tout le pays,
 ondule doucement sur la carte, du Mississippi jusqu’à Bakersfield… à travers les terres rouges et les terres
 grises, serpente dans les montagnes, traverse la ligne de partage des eaux, descend dans le désert terrible
 et lumineux d’où il ressort pour de nouveau gravir les montagnes avant de pénétrer dans les riches vallées
 de Californie.
John Steinbeck, Les Raisins de la Colère